Stres oksydacyjny jest opisywany jako uszkodzenie komórek spowodowane przez wolne rodniki lub niestabilne cząsteczki, które ostatecznie mogą wpływać na zdrowe funkcjonowanie. Organizm ludzki wytwarza wolne rodniki w celu neutralizacji bakterii i wirusów, jednak czynniki zewnętrzne, takie jak tlen, zanieczyszczenia i promieniowanie, często mogą również wytwarzać wolne rodniki. Stres oksydacyjny wiąże się z licznymi problemami zdrowotnymi. 

Stres oksydacyjny i inne stresory uruchamiają wewnętrzne mechanizmy ochronne, które mogą pomóc w regulacji odpowiedzi antyoksydacyjnej organizmu. Nrf2 to białko, które wyczuwa poziom stresu oksydacyjnego i umożliwia komórkom ochronę przed czynnikami wewnętrznymi i zewnętrznymi. Wykazano również, że Nrf2 pomaga regulować geny zaangażowane w produkcję enzymów antyoksydacyjnych i genów odpowiedzi na stres. Celem poniższego artykułu jest wyjaśnienie efekty Nrf2 w raku.  

Abstrakcyjny

Szlak Keap1-Nrf2 jest głównym regulatorem odpowiedzi cytoochronnych na stres oksydacyjny i elektrofilowy. Chociaż komórkowe szlaki sygnałowe wyzwalane przez czynnik transkrypcyjny Nrf2 zapobiegają inicjacji i progresji nowotworu w tkankach zdrowych i przednowotworowych, w całkowicie złośliwych komórkach aktywność Nrf2 zapewnia przewagę wzrostu poprzez zwiększenie chemooporności raka i zwiększenie wzrostu komórek nowotworowych. W tym przeglądzie graficznym przedstawiamy przegląd szlaku Keap1-Nrf2 i jego rozregulowania w komórkach rakowych. Pokrótce podsumowujemy również konsekwencje konstytutywnej aktywacji Nrf2 w komórkach rakowych i jak można to wykorzystać w terapii genowej raka.

Słowa kluczowe: Nrf2, Keap1, Rak, Element odpowiedzi przeciwutleniającej, Terapia genowa

Wprowadzenie

Szlak Keap1-Nrf2 jest głównym regulatorem odpowiedzi cytoprotekcyjnych na endogenne i egzogenne stresy wywołane przez reaktywne formy tlenu (ROS) i elektrofile [1]. Kluczowymi białkami sygnalizacyjnymi w szlaku są czynnik transkrypcyjny Nrf2 (czynnik jądrowy erytroidalny 2 związany z czynnikiem 2), który wiąże się razem z małymi białkami Maf z elementem odpowiedzi antyoksydacyjnej (ARE) w regionach regulatorowych genów docelowych oraz Keap1 (Kelch ECH białko asocjujące 1), białko represorowe, które wiąże się z Nrf2 i sprzyja jego degradacji przez proteasom ubikwityny ścieżka (ryc. 1). Keap1 jest białkiem bardzo bogatym w cysteinę, mysi Keap1 ma łącznie 25, a ludzki 27 reszt cysteiny, z których większość może być modyfikowana in vitro za pomocą różnych utleniaczy i elektrofilów [2]. Trzy z tych reszt, C151, C273 i Wykazano, że C288 odgrywają rolę funkcjonalną poprzez zmianę konformacji Keap1, prowadząc do translokacji jądrowej Nrf2 i późniejszej ekspresji genu docelowego [3] (ryc. 1). Dokładny mechanizm, dzięki któremu modyfikacje cysteiny w Keap1 prowadzą do aktywacji Nrf2, ale dwa dominujące, ale nie wykluczające się modele to (1) model „zawiasu i zatrzasku”, w którym modyfikacje Keap1 w resztach tiolowych znajdujących się w IVR Keap1 zakłócać interakcję z Nrf2, powodując niewspółosiowość reszt lizyny w Nrf2, które nie mogą już być poliubikwitynylowane oraz (2) model, w którym modyfikacja tiolowa powoduje dysocjację Cul3 od Keap1 [3]. W obu modelach zmodyfikowany induktor i związany z Nrf2 Keap1 jest inaktywowany, w wyniku czego nowo zsyntetyzowane białka Nrf2 omijają Keap1 i przemieszczają się do jądra, wiążą się z ARE i kierują ekspresją docelowych genów Nrf2, takich jak NAD(P)H oksydoreduktaza chinonowa 1 (NQO1), oksydaza hemowa 1 (HMOX1), ligaza glutaminianowo-cysteinowa (GCL) i S transferazy glutationowe (GST) (ryc. 2). Oprócz modyfikacji tioli Keap1 skutkujących indukcją genu docelowego Nrf2, białka takie jak p21 i p62 mogą wiązać się z Nrf2 lub Keap1, zakłócając w ten sposób interakcję między Nrf2 i Keap1 [1], [3] (ryc. 3).

Mechanizmy aktywacji i dysregulacji Nrf2 w raku

Chociaż cytoprotekcja zapewniana przez aktywację Nrf2 jest ważna dla chemoprewencji nowotworów w tkankach zdrowych i przednowotworowych, w całkowicie złośliwych komórkach aktywność Nrf2 zapewnia przewagę wzrostu poprzez zwiększenie chemooporności raka i zwiększenie wzrostu komórek nowotworowych [4]. Opisano kilka mechanizmów, dzięki którym szlak sygnałowy Nrf2 jest konstytutywnie aktywowany w różnych nowotworach: (1) somatyczne mutacje w domenie wiążącej Keap1 lub Keap1 w Nrf2 zakłócające ich interakcję; (2) epigenetyczne wyciszanie ekspresji Keap1 prowadzące do wadliwej represji Nrf2; (3) akumulacja białek zakłócających, takich jak p62, prowadząca do dysocjacji kompleksu Keap1-Nrf2; (4) indukcja transkrypcji Nrf2 przez onkogenne K-Ras, B-Raf i c-Myc; oraz (5) potranslacyjna modyfikacja cystein Keap1 przez sukcynylację, która występuje w rodzinnym raku brodawkowatym nerek z powodu utraty aktywności enzymu hydratazy fumaranowej [3], [4], [5], [6], [7], [ 8], [9], [10] (rys. 3). Konstytutywnie obfite białko Nrf2 powoduje zwiększoną ekspresję genów zaangażowanych w metabolizm leków, zwiększając tym samym oporność na chemioterapeutyki i radioterapię. Ponadto wysoki poziom białka Nrf2 wiąże się ze złym rokowaniem w przypadku raka [4]. Nadaktywny Nrf2 wpływa również na proliferację komórek, kierując glukozę i glutaminę na szlaki anaboliczne, zwiększając syntezę puryny i wpływając na szlak pentozofosforanowy w celu promowania proliferacji komórek [11] (ryc. 4).

Biorąc pod uwagę, że wysoka aktywność Nrf2 często występuje w komórkach nowotworowych i powoduje niekorzystne skutki, istnieje zapotrzebowanie na terapie hamujące Nrf2. Niestety, ze względu na podobieństwo strukturalne z niektórymi innymi członkami rodziny bZip, opracowanie specyficznych inhibitorów Nrf2 jest trudnym zadaniem i do tej pory opublikowano tylko kilka badań dotyczących hamowania Nrf2. Badając produkty naturalne, Ren i in. [12] zidentyfikowali związek przeciwnowotworowy brusatol as Nrf2 inhibitor zwiększający skuteczność chemioterapeutyczną cisplatyny. Ponadto inhibitory PI3K [11], [13] i siRNA Nrf2 [14] stosowano do hamowania Nrf2 w komórkach nowotworowych. Niedawno zastosowaliśmy alternatywne podejście, znane jako terapia genowa samobójstwa nowotworu, aby celować w komórki nowotworowe o wysokim poziomie Nrf2. Wektory lentiwirusowe sterowane Nrf2 [15] zawierające kinazę tymidynową (TK) przenosi się do komórek nowotworowych o wysokiej aktywności ARE i komórki traktuje się prolekiem, gancyklowirem (GCV). GCV jest metabolizowany do monofosforanu GCV, który jest dalej fosforylowany przez kinazy komórkowe do toksycznej formy trifosforanu [16] (ryc. 5). To prowadzi do skuteczny zabijanie nie tylko nowotworu zawierającego TK komórki, ale także sąsiednich komórek ze względu na efekt obserwatora [17]. Terapię genową TK/GCV regulowaną przez ARE można dodatkowo ulepszyć przez dołączenie do leczenia nowotworowego środka chemioterapeutycznego doksorubicyny [16], co potwierdza pogląd, że podejście to może być przydatne w leczeniu koniunkcja z tradycyjnymi terapiami.

Nrf2 jest głównym regulatorem, który wyzwala w ludzkim organizmie produkcję silnych przeciwutleniaczy, które pomagają wyeliminować stres oksydacyjny. Różne enzymy antyoksydacyjne, takie jak dysmutaza ponadtlenkowa lub SOD, glutation i katalaza, są również aktywowane przez szlak Nrf2. Ponadto niektóre fitochemikalia, takie jak kurkuma, ashwagandha, bacopa, zielona herbata i ostropest, aktywują Nrf2. Badania naukowe wykazały, że Aktywacja Nrf2 może w naturalny sposób wzmocnić ochronę komórkową i przywrócić równowagę w organizmie człowieka.

Dr Alex Jimenez DC, CCST Insight

Sulforafan i jego wpływ na raka, śmiertelność, starzenie się, mózg i zachowanie, choroby serca i nie tylko

Izotiocyjaniany to jedne z najważniejszych związków roślinnych, które można uzyskać w diecie. W tym wideo Przygotowuję dla nich najbardziej wszechstronną sprawę, jaka kiedykolwiek powstała. Krótki czas koncentracji? Przejdź do swojego ulubionego tematu, klikając jeden z poniższych punktów czasowych. pełny oś czasu poniżej.

Kluczowe sekcje:

• 00: 01: 14 - Rak i śmiertelność
• 00: 19: 04 - Starzenie
• 00: 26: 30 - Mózg i zachowanie
• 00: 38: 06 - Ostatnie podsumowanie
• 00: 40: 27 - Dawka

Pełna oś czasu:

• 00: 00: 34 - Wprowadzenie sulforaphane, główny punkt widzenia wideo.
• 00: 01: 14 - spożycie warzyw krzyżowych i redukcja śmiertelności z wszystkich przyczyn.
• 00: 02: 12 - ryzyko raka prostaty.
• 00: 02: 23 - ryzyko raka pęcherza moczowego.
• 00: 02: 34 - Rak płuc w ryzyku palaczy.
• 00: 02: 48 - ryzyko raka piersi.
• 00: 03: 13 - Hipotetyczny: co, jeśli masz już raka? (interwencyjne)
• 00:03:35 – Wiarygodny mechanizm napędowy rak i dane asocjacyjne dotyczące śmiertelności.
• 00: 04: 38 - Sulforafan i rak.
• 00:05:32 – Pokazano dowody na zwierzętach silny Wpływ ekstraktu z kiełków brokułów na rozwój guza pęcherza moczowego u szczurów.
• 00: 06: 06 - Wpływ bezpośredniej suplementacji sulforafanu u pacjentów z rakiem prostaty.
• 00: 07: 09 - Bioakumulacja metabolitów izotiocyjanianów w rzeczywistej tkance piersi.
• 00: 08: 32 - Hamowanie komórek macierzystych raka sutka.
• 00: 08: 53 - Lekcja historii: brassica została stworzona jako mająca właściwości zdrowotne nawet w starożytnym Rzymie.
• 00: 09: 16 - zdolność Sulforaphane do zwiększania wydzielania karcinogenu (benzen, akroleina).
• 00: 09: 51 - NRF2 jako genetyczny przełącznik poprzez elementy odpowiedzi antyoksydacyjnej.
• 00: 10: 10 - Jak aktywacja NRF2 zwiększa wydalanie kancerogenu poprzez koniugaty glutationu-S.
• 00: 10: 34 - Brukselka zwiększają transferazę S-glutationu i redukują uszkodzenia DNA.
• 00: 11: 20 - napój z kiełków brokułów zwiększa wydalanie benzenu o 61%.
• 00: 13: 31 - homogenat z kiełków brokułów zwiększa enzymy antyoksydacyjne w górnych drogach oddechowych.
• 00: 15: 45 - śmiertelność wśród roślin krzyżowych i śmiertelność z powodu chorób serca.
• 00: 16: 55 - proszek z kiełków brokułów poprawia poziom lipidów we krwi i ogólne ryzyko chorób serca u chorych na cukrzycę typu 2.
• 00:19:04 – Początek starzenie się
• 00:19:21 – Dieta wzbogacona sulforafanem wzmacnia długość życia chrząszczy od 15 do 30% (w określonych warunkach).
• 00: 20: 34 - Znaczenie niskiego stanu zapalnego dla długowieczności.
• 00: 22: 05 - warzywa kapustne i kiełki w proszku z brokułów wydają się zmniejszać szeroki zakres markerów stanu zapalnego u ludzi.
• 00: 23: 40 - Podsumowanie filmu wideo: rak, sekcje starzenia
• 00: 24: 14 - Badania na myszach sugerują, że sulforafan może poprawić zdolność adaptacyjną układu odpornościowego w starszym wieku.
• 00:25:18 – Sulforafan poprawił wzrost włosów w mysim modelu łysienia. Obrazek o 00:26:10.
• 00: 26: 30 - Początek sekcji mózgu i zachowania.
• 00: 27: 18 - Wpływ wyciągu z kiełków brokułów na autyzm.
• 00: 27: 48 - Wpływ glukorafaniny na schizofrenię.
• 00: 28: 17 - Rozpoczęcie dyskusji o depresji (prawdopodobny mechanizm i badania).
• 00:31:21 – Badanie na myszach przy użyciu 10 różnych modeli depresji wywołanej stresem pokazuje, że sulforafan jest równie skuteczny jak fluoksetyna (prozac).
• 00: 32: 00 - Badanie pokazuje, że bezpośrednie spożycie glukorafaniny u myszy jest podobnie skuteczne w zapobieganiu depresji w modelu stresu społecznego.
• 00: 33: 01 - Początek sekcji zwanej neurodegeneracją.
• 00: 33: 30 - Sulforafan i choroba Alzheimera.
• 00: 33: 44 - Sulforafan i choroba Parkinsona.
• 00: 33: 51 - Sulforaphane i choroba Hungtingtona.
• 00: 34: 13 - Sulforaphane zwiększa białka szoku cieplnego.
• 00: 34: 43 - Początek sekcji urazowej mózgu.
• 00: 35: 01 - Sulforafan wstrzyknięty natychmiast po TBI poprawia pamięć (badanie myszy).
• 00: 35: 55 - Sulforafan i plastyczność neuronalna.
• 00:36:32 – Sulforafan poprawia naukę w model cukrzycy typu II u myszy.
• 00:37:19 – Sulforafan i Duchenne'a dystrofia mięśniowa.
• 00: 37: 44 - Hamowanie miostatyny w komórkach satelitarnych mięśni (in vitro).
• 00: 38: 06 - późne nagranie wideo: śmiertelność i rak, uszkodzenie DNA, stres oksydacyjny i zapalenie, wydalanie benzenu, choroba sercowo-naczyniowa, cukrzyca typu II, wpływ na mózg (depresja, autyzm, schizofrenia, neurodegeneracja), szlak NRF2.
• 00: 40: 27 - Zastanawiasz się nad określeniem dawki kiełków brokułów lub sulforafanu.
• 00: 41: 01 - Anegdoty dotyczące kiełkowania w domu.
• 00: 43: 14 - Przy temperaturach gotowania i aktywności sulforafanowej.
• 00: 43: 45 - Transformacja bakterii jelitowych sulforafanu z glukorafaniny.
• 00: 44: 24 - Suplementy działają lepiej w połączeniu z aktywną miozynazą z warzyw.
• 00: 44: 56 - Techniki gotowania i warzywa kapustne.
• 00: 46: 06 - Izotiocyjaniany jako goitrogeny.

Podziękowanie

Praca ta była wspierana przez Akademię Fińską, Fundację Sigrid Juselius i Fińskie Organizacje Onkologiczne.

Podsumowując, czynnik jądrowy (pochodzący z erytroidów 2) podobny do 2, znany również jako NFE2L2 lub Nrf2, jest białkiem zwiększającym produkcję przeciwutleniaczy, które chronią organizm człowieka przed stresem oksydacyjnym. Jak opisano powyżej, stymulacja szlaku Nrf2 jest jest badania naukowe do leczenia chorób wywołanych stresem oksydacyjnym, m.in Anulujeee. Zakres naszych informacji ogranicza się do zagadnień chiropraktyki i zdrowia kręgosłupa. Aby omówić ten temat, prosimy zwrócić się do doktora Jimeneza lub skontaktować się z nami pod adresem 915-850-0900 .

Kurator: dr Alex Jimenez

Przywoływany od: Sciencedirect.com

Dyskusja dodatkowa: łagodzenie bólu kolana bez operacji

Ból kolana jest dobrze znanym objawem, który może wystąpić z powodu różnych urazów kolana i / lub stanów, w tym urazy sportowe. Kolano jest jednym z najbardziej złożonych stawów w ludzkim ciele, ponieważ składa się z przecięcia czterech kości, czterech więzadeł, różnych ścięgien, dwóch łąkotek i chrząstki. Według Amerykańskiej Akademii Lekarzy Rodzinnych najczęstszymi przyczynami bólu kolana są podwichnięcia rzepki, zapalenie ścięgna rzepki lub kolano skoczka oraz choroba Osgooda-Schlattera. Chociaż ból kolanowy najprawdopodobniej występuje u osób powyżej 60 lat, ból kolana może również wystąpić u dzieci i młodzieży. Ból kolana można leczyć w domu zgodnie z metodami RICE, jednak ciężkie urazy kolana mogą wymagać natychmiastowej pomocy lekarskiej, w tym opieki chiropraktycznej.

EXTRA EXTRA | WAŻNA TEMAT: Zalecany kręgarz El Paso, TX

***