Choroby neurologiczne, w tym dobrze znane zaburzenia neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera (AD) i choroba Parkinsona (PD), a także inne rzadkie problemy zdrowotne, takie jak choroba Huntingtona (HD) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), dotykają miliony ludzi na całym świecie. Niestety szacuje się, że liczba ta wzrośnie ze względu na starzenie się społeczeństwa. Obecnie nie ma dostępnego leczenia dla żadnego zaburzenia neurodegeneracyjnego. Dostępne są metody leczenia objawów kilku chorób neurologicznych, takich jak PD i HD, ale korzyści terapeutyczne są ograniczone. Chociaż przyczyny i objawy tych problemów zdrowotnych są różne dla każdego zaburzenia neurodegeneracyjnego, ich patogenezy molekularne mają wspólne czynniki i cechy, w tym nadmierny poziom reaktywnych form tlenu (ROS), głównie z powodu upośledzenia mitochondriów, zapalenia nerwów i zaburzeń homeostazy białek (proteostaza). Zwiększa to możliwość opracowania uniwersalnego leczenia, które skupi się na zwalczaniu typowych czynników wywołujących choroby neurologiczne.
Spis treści
Ścieżki aktywacji Nrf2 i ludzki mózg
Czynnik transkrypcyjny Nrf2 reguluje główny endogenny mechanizm obronny przed stresem oksydacyjnym i ksenobiotycznym oraz stanem zapalnym. Nrf2 odgrywa również fundamentalną rolę w zarządzaniu funkcją mitochondriów i proteostazą komórkową, co sugeruje możliwe korzyści Nrf2 w kontrolowaniu zaburzeń neurodegeneracyjnych. Pod wpływem stresu Nrf2 aktywuje regulację w górę transkrypcji dużej sieci genów cytoprotekcyjnych, które umożliwiają adaptację i przeżycie. Poziomy i aktywność Nrf2 są kontrolowane przez ubikwitynację i degradację proteasomów, w których pośredniczy kilka systemów ligaz ubikwitynowych, w tym Keap1-Cul3/Rbx1, a-TrCP-Cul1 i Hrd1. Keap1 jest najlepiej poznanym kluczowym regulatorem Nrf2.
Keap1 działa jako główny czujnik elektrofilów i utleniaczy, które chemicznie zmieniają niektóre cysteiny w Keap1, prowadząc do zmian konformacyjnych, które chronią Nrf2 przed degradacją związaną z Keap1. Następnie Nrf2 będzie się gromadzić, a następnie przemieszczać do jądra, gdzie wiąże się jako heterodimer z małym czynnikiem transkrypcyjnym Maf z elementami odpowiedzi antyoksydacyjnej w promotorze jego docelowych genów, aby aktywować ekspresję dużej sieci detoksykacji, przeciwutleniaczy i anty- geny zapalne, jak również inne geny biorące udział w usuwaniu uszkodzonych białek. Szczególnie interesująca jest również regulacja w górę genów odpowiedzialnych za biosyntezę i regenerację glutationu (GSH), głównego przeciwutleniacza wewnątrzkomórkowego. Ponadto Nrf2 hamuje również reakcje prozapalne poprzez represję transkrypcji i bierze udział w regulacji funkcji mitochondriów. Keap1 i p62/SQSTM1 są białkami związanymi z Nrf2 i głównymi regulatorami mechanizmów pętli ujemnego i dodatniego sprzężenia zwrotnego. Ponadto p62 celuje w Keap1 w celu selektywnej degradacji poprzez autofagię, przyczyniając się w ten sposób do trwałej odpowiedzi aktywacji Nrf2.
Starzenie się wiąże się ze wzrostem ROS i przewlekłym stanem zapalnym, co sugeruje utratę zdolności adaptacyjnych i/lub upośledzenie sygnalizacji Nrf2, które są szczególnie widoczne w zależnych od wieku zaburzeniach neurodegeneracyjnych. Co zaskakujące, rzadkie mutacje w SQSTM1 mogą powodować podatność na ludzkie zaburzenie neurodegeneracyjne, ALS, jak również zwyrodnienie płata czołowo-skroniowego i są związane z wyciszonymi odpowiedziami aktywacji Nrf2 w badaniach klinicznych. Badania naukowe sugerują wzajemną korelację i pokazują negatywny wpływ zmutowanych białek związanych z chorobą na sygnalizację Nrf2, sugerując w ten sposób hamowanie szlaku Nrf2 jako możliwy mechanizm leżący u podstaw neurodegeneracji i problemów zdrowotnych.
Aktywacja Nrf2 w przypadku zaburzeń neurodegeneracyjnych
ALS, choroba neurodegeneracyjna rozpoczynająca się w wieku dorosłym, spowodowana wybiórczą śmiercią neuronów ruchowych w mózgu i rdzeniu kręgowym, zwykle charakteryzuje się postępującym osłabieniem i zanikiem mięśni, które zazwyczaj uważa się za śmiertelne, zazwyczaj w ciągu 5 lat od postawienia diagnozy. ALS ma dominującą sporadyczną postać ALS bez widocznego składnika genetycznego, jednak około 5 do 10 procent przypadków wykazuje autosomalny dominujący wzór dziedziczenia lub rodzinną postać choroby, znaną jako fALS, o której wiadomo, że powoduje mutacje genów. Objawy sporadycznego i rodzinnego ALS są podobne, co sugeruje udział wspólnych mechanizmów patogenetycznych, w tym stresu oksydacyjnego i zapalenia nerwów.
Badania naukowe pokazują, że stres oksydacyjny i zapalenie nerwów powinny być kluczowymi celami terapeutycznymi sygnalizacji Nrf2 w ALS. Badania genetyczne na modelach myszy z ALS wykazały znaczny efekt terapeutyczny zwiększonego poziomu Nrf2 w astrocytach, głównych producentach GSH dla neuronów. Ponadto sygnalizacja Nrf2 ma fundamentalne znaczenie dla kontrolowania zapalenia nerwów w ALS poprzez zarządzanie wpływem aktywowanych komórek mikrogleju na ogólne przeżycie neuronów. Zgodnie z potencjałem terapeutycznym sygnalizacji Nrf2, leczenie drobnocząsteczkowymi aktywatorami, w tym niezwykle silnymi triterpenoidami cyjanoenonowymi, ostatecznie wykazało skuteczność w modelach ALS myszy w badaniach naukowych.
Potencjał neuroprotekcyjny aktywacji Nrf2 został oceniony w eksperymentach z wykorzystaniem genetycznych mysich modeli HD. HD jest autosomalnie dominującą i wysoce penetrującą chorobą neurodegeneracyjną, która wynika z patologicznej ekspansji trójnukleotydowych powtórzeń CAG kodujących poliglutaminy w białku HTT. W momencie rozpoznania mózgi pacjentów z HD zwykle wykazują wyraźną atrofię prążkowia i kory mózgowej. Zgodnie z badaniami naukowymi, gdy objawy motoryczne lub inne staną się widoczne, zwykle w wieku średnim, osoby dotknięte chorobą stają się coraz bardziej niepełnosprawne w ciągu 15 do 25 lat, zanim ostatecznie ulegną skutkom poważnego pogorszenia stanu fizycznego i psychicznego.
W HD wykazano złożone mechanizmy patogenetyczne, jednak nadmierny stres oksydacyjny uznano za podstawowy czynnik patologiczny. Szkodliwa rola stresu oksydacyjnego została opisana zarówno u pacjentów z HD, jak iw eksperymentalnych modelach badań klinicznych i jest potencjalnie spowodowana wrażliwością neuronów na nadmiar ROS. Poziomy kilku białek przeciwutleniających zależnych od Nrf2, w tym peroksydaz glutationowych, katalazy i dysmutazy ponadtlenkowej 1, są podwyższone w ludzkich mózgach HD w porównaniu z kontrolami niezwiązanymi z chorobą, co sugeruje częściową aktywację sygnalizacji obronnej Nrf2, ale niewystarczającą do zablokowania postępującej neurodegeneracji . Farmakologiczna aktywacja Nrf2 powoduje szerokie działanie przeciwutleniające HD w mózgach myszy i poprawia fenotyp neurologiczny. Zwiększoną ekspresję kilku kluczowych mediatorów stanu zapalnego wykazano we krwi, prążkowiu, korze mózgowej i móżdżku w tkankach pośmiertnych pacjentów HD, jednak zapalenie nerwów u pacjentów z HD wydaje się być mniej wyraźne niż u pacjentów z ALS lub PD.
Leczenie chorób neurologicznych z aktywacją Nrf2
Wreszcie, neurologiczny fenotyp najpowszechniejszej choroby neurologicznej i zaburzenia neurodegeneracyjnego, PD, może zostać zakwestionowany przez aktywację Nrf2. PD charakteryzuje się postępującą utratą neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej i głęboką redukcją dopaminy w prążkowiu. Obecnie dostępne terapie dopaminergiczne przynoszą ulgę w kilku objawach, ale dotyczą one tylko objawów motorycznych. Zasugerowano wiele czynników genetycznych i środowiskowych w etiologii PD, jednak, podobnie jak ALS, większość przypadków klinicznych ma charakter sporadyczny. Odkrycie, że neurotoksyna środowiskowa 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (MPTP) powoduje chorobę Parkinsona u ludzi, doprowadziło do opracowania mysiego modelu choroby MPTP, który do dziś pozostaje jednym z najczęściej wykorzystywanych modeli zwierzęcych sporadycznej choroby Parkinsona, w tym ocena skuteczności leków. Aktywatory Nrf2 wykazywały działanie neuroprotekcyjne u myszy MPTP, które są związane z redukcją uszkodzeń oksydacyjnych i zapalenia nerwów. Identyfikacja przyczynowych mutacji w SNCA, genie kodującym α-synukleinę (aSyn), umożliwiła opracowanie genetycznych mysich modeli PD, w których codzienne doustne podawanie fumaranu dimetylu aktywatora Nrf2 (DMF) chroniło neurony dopaminergiczne nigralu przed toksycznością aSyn.
Chociaż stres oksydacyjny i zapalenie nerwów są patologicznymi cechami charakterystycznymi AD, terapeutyczna rola sygnalizacji Nrf2 rozwijała się wolniej, być może ze względu na złożoność patogenezy choroby i odczyty wydajności. Niemniej jednak istnieje wiele ostatnich badań, które wykazują skuteczność aktywatorów Nrf2 w mysich modelach AD. DMF, lek zatwierdzony przez amerykańską FDA (Tecfidera, Biogen-Idec) do leczenia nawracającego stwardnienia rozsianego, aktywuje Nrf2 poprzez regulację czujnika Keap1. DMF ma pozornie niską siłę działania i specyficzność, co zapobiega neurodegeneracji. Pojawiają się cząsteczki lekopodobne o podobnym mechanizmie działania lub z możliwością bezpośredniej ingerencji w interakcję Keap1/Nrf2. Dane wskazują na wykonalność opracowania aktywatorów Nrf2 do leczenia.
Podsumowując, chociaż przyczyny i objawy chorób neurologicznych są różne, zaburzenia neurodegeneracyjne mają podobne mechanizmy molekularne, które można regulować i kontrolować za pomocą aktywatorów Nrf2. Co więcej, ukierunkowanie na sygnalizację Nrf2 może zapewnić bezpieczne i skuteczne podejście do leczenia różnych tych problemów zdrowotnych. Ponieważ farmakologiczna aktywacja Nrf2 jest ukierunkowana na szerokie mechanizmy tych problemów zdrowotnych, wszystkie stany neurodegeneracyjne kwalifikują się do leczenia. Ponadto głównym celem jest opracowanie nieinwazyjnego leczenia doustnego dla pacjentów pod nadzorem pracowników służby zdrowia, które jest skierowane zarówno do pacjentów sporadycznych, jak i rodzinnych. – Dr Alex Jimenez DC, CCST Insight
Formularz oceny neuroprzekaźnika
Poniższy formularz oceny neuroprzekaźników można wypełnić i przedstawić dr Alexowi Jimenezowi. Objawy wymienione w tym formularzu nie są przeznaczone do diagnozowania jakiegokolwiek rodzaju choroby, stanu lub innego rodzaju problemu zdrowotnego.
Choroby neurologiczne, w tym dobrze znane zaburzenia neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera (AD) i choroba Parkinsona (PD), a także inne rzadkie problemy zdrowotne, takie jak choroba Huntingtona (HD) i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), dotykają miliony ludzi na całym świecie. Niestety szacuje się, że liczba ta wzrośnie ze względu na starzenie się społeczeństwa. Obecnie nie ma dostępnego leczenia dla żadnego zaburzenia neurodegeneracyjnego. Dostępne są metody leczenia objawów kilku chorób neurologicznych, takich jak PD i HD, ale korzyści terapeutyczne są ograniczone. Chociaż przyczyny i objawy tych problemów zdrowotnych są różne dla każdego zaburzenia neurodegeneracyjnego, ich patogenezy molekularne mają wspólne czynniki i cechy, w tym nadmierny poziom reaktywnych form tlenu (ROS), głównie z powodu upośledzenia mitochondriów, zapalenia nerwów i zaburzeń homeostazy białek (proteostaza). Zwiększa to możliwość opracowania uniwersalnego leczenia, które skupi się na zwalczaniu typowych czynników wywołujących choroby neurologiczne.
Zakres naszych informacji ogranicza się do chiropraktyki, problemów ze zdrowiem układu mięśniowo-szkieletowego i nerwowego lub artykułów, tematów i dyskusji dotyczących medycyny funkcjonalnej. Stosujemy funkcjonalne protokoły zdrowia w leczeniu urazów lub zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego. Aby dokładniej omówić powyższy temat, prosimy zapytać dr Alexa Jimeneza lub skontaktować się z nami pod adresem 915-850-0900 .
Kurator: dr Alex Jimenez
Referencje:
- Dinkova-Kostova, Albena T i in. „Aktywacja sygnalizacji Nrf2 jako powszechne leczenie chorób neurodegeneracyjnych”. Aktywacja sygnalizacji Nrf2 jako powszechne leczenie chorób neurodegeneracyjnych | Zarządzanie chorobami neurodegeneracyjnymi, 23 maja 2017 r., www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/nmt-2017-0011#.
Dyskusja na dodatkowe tematy: Przewlekły ból
Nagły ból jest naturalną reakcją układu nerwowego, która pomaga wykazać możliwe obrażenia. Na przykład sygnały bólowe przemieszczają się z uszkodzonego regionu przez nerwy i rdzeń kręgowy do mózgu. Ból jest zwykle mniej dotkliwy, ponieważ obrażenia się goją, jednak ból przewlekły różni się od przeciętnego rodzaju bólu. W przypadku przewlekłego bólu ciało ludzkie będzie nadal wysyłać sygnały bólu do mózgu, niezależnie od tego, czy rana się zagoiła. Przewlekły ból może trwać od kilku tygodni do nawet kilku lat. Przewlekły ból może ogromnie wpłynąć na mobilność pacjenta i może zmniejszyć elastyczność, siłę i wytrzymałość.
Neural Zoomer Plus na choroby neurologiczne
Dr Alex Jimenez wykorzystuje serię testów do oceny chorób neurologicznych. Neural ZoomerTM Plus to szereg neurologicznych autoprzeciwciał, które oferują specyficzne rozpoznawanie przeciwciał przeciw antygenowi. Vibrant Neural ZoomerTM Plus jest przeznaczony do oceny indywidualnej reaktywności na 48 antygenów neurologicznych związanych z różnymi chorobami neurologicznymi. Wibrujący zoom neuronowyTM Plus ma na celu zmniejszenie stanów neurologicznych poprzez zapewnienie pacjentom i lekarzom niezbędnych zasobów do wczesnego wykrywania ryzyka i większego nacisku na spersonalizowane pierwotne zapobieganie.
Wrażliwość na pokarm w odpowiedzi immunologicznej IgG i IgA
Dr Alex Jimenez wykorzystuje serię testów, aby pomóc ocenić problemy zdrowotne związane z wrażliwością na pokarm. Zoomer wrażliwości na żywnośćTM to tablica powszechnie spożywanych antygenów 180, która oferuje bardzo specyficzne rozpoznawanie przeciwciał na antygen. Panel ten mierzy indywidualną wrażliwość IgG i IgA na antygeny pokarmowe. Możliwość testowania przeciwciał IgA zapewnia dodatkowe informacje na temat żywności, która może powodować uszkodzenie błony śluzowej. Ponadto ten test jest idealny dla pacjentów, którzy mogą cierpieć na opóźnione reakcje na niektóre pokarmy. Wykorzystanie testu wrażliwości pokarmowej opartej na przeciwciałach może pomóc w ustaleniu priorytetów niezbędnych pokarmów w celu wyeliminowania i stworzenia zindywidualizowanego planu diety dostosowanego do konkretnych potrzeb pacjenta.
Formuły na wsparcie metylacji
XYMOGEN's Ekskluzywne profesjonalne formuły są dostępne za pośrednictwem wybranych licencjonowanych pracowników służby zdrowia. Sprzedaż internetowa i rabat na formuły XYMOGEN są surowo zabronione.
Dumnie, Dr Alexander Jimenez sprawia, że formuły XYMOGEN są dostępne tylko dla pacjentów pod naszą opieką.
Zadzwoń do naszego biura, abyśmy wyznaczyli konsultację lekarza w celu uzyskania natychmiastowego dostępu.
Jeśli jesteś pacjentem Klinika Urazów Medycznych i Chiropraktyki, możesz zapytać o XYMOGEN dzwoniąc 915-850-0900.
Dla Twojej wygody i przeglądu XYMOGEN produkty przejrzyj poniższy link. *XYMOGEN-Katalog-Do pobrania
* Wszystkie powyższe zasady XYMOGEN pozostają w mocy.
Zrzeczenie się odpowiedzialności
Profesjonalny zakres praktyki *
Informacje zawarte w niniejszym dokumencie na temat „Neurologia funkcjonalna: Aktywacja Nrf2 w chorobach neurologicznych„ nie ma na celu zastąpienia relacji jeden na jeden z wykwalifikowanym pracownikiem służby zdrowia lub licencjonowanym lekarzem i nie jest poradą medyczną. Zachęcamy do podejmowania decyzji dotyczących opieki zdrowotnej na podstawie badań i współpracy z wykwalifikowanym pracownikiem służby zdrowia.
Informacje o blogu i zakres dyskusji
Nasz zakres informacji ogranicza się do chiropraktyki, układu mięśniowo-szkieletowego, akupunktura leki fizykalne, wellness, przyczyniające się etiologiczne zaburzenia trzewno-somatyczne w prezentacjach klinicznych, powiązanej dynamice klinicznej odruchu somato-trzewnego, kompleksach podwichnięć, wrażliwych kwestiach zdrowotnych i/lub artykułach, tematach i dyskusjach z zakresu medycyny funkcjonalnej.
Zapewniamy i prezentujemy współpraca kliniczna ze specjalistami z różnych dziedzin. Każdy specjalista podlega zakresowi swojej praktyki zawodowej i jurysdykcji licencyjnej. Stosujemy protokoły funkcjonalnego zdrowia i dobrego samopoczucia, aby leczyć i wspierać opiekę nad urazami lub zaburzeniami układu mięśniowo-szkieletowego.
Nasze filmy, posty, tematy, tematy i spostrzeżenia obejmują kwestie kliniczne, problemy i tematy, które bezpośrednio lub pośrednio odnoszą się do naszego zakresu praktyki klinicznej i wspierają ją.*
Nasze biuro rozsądnie próbowało podać cytaty potwierdzające i zidentyfikowało odpowiednie badania naukowe potwierdzające nasze posty. Na żądanie udostępniamy kopie badań wspierających, które są dostępne dla organów regulacyjnych i opinii publicznej.
Rozumiemy, że zajmujemy się sprawami, które wymagają dodatkowego wyjaśnienia, w jaki sposób może to pomóc w konkretnym planie opieki lub protokole leczenia; w związku z tym, aby dokładniej omówić powyższy temat, prosimy o kontakt Dr Alex Jimenez, DC, lub skontaktować się z nami pod adresem 915-850-0900.
Jesteśmy tutaj, aby pomóc Tobie i Twojej rodzinie.
Błogosławieństwa
Dr Alex Jimenez OGŁOSZENIE, MSACP, RN*, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*
e-mail: coach@elpasofunctionmedicine.com
Licencjonowany jako lekarz chiropraktyki (DC) w Texas & Nowy Meksyk*
Licencja Texas DC nr TX5807, Licencja DC w Nowym Meksyku nr NM-DC2182
Licencjonowana pielęgniarka dyplomowana (RN*) w Floryda
Licencja Floryda Licencja RN nr RN9617241 (nr kontrolny 3558029)
Stan kompaktowy: Licencja wielostanowa: Uprawniony do wykonywania zawodu Stany 40*
Obecnie immatrykulowany: ICHS: MSN* FNP (Program Praktyk Pielęgniarki Rodzinnej)
Dr Alex Jimenez DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Moja cyfrowa wizytówka